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            新聞資訊

            2020-04-17 08:29

            對抗癌癥的“武器”——抗癌藥

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            近年來,我國癌癥總體發病率和死亡率呈現逐年上升趨勢,根據2018年最新癌癥登記年報顯示,2015年,癌癥發病數392.9萬,因癌癥死亡人數約233.8萬。癌癥已成為嚴重威脅我國居民健康的重大公共衛生問題。

            在人類與癌癥的斗爭中,藥物治療是一個很重要的措施,有效的抗癌藥物,可以幫助患者獲得更長的生存時間。我們現在有多少種抗癌藥?哪些癌癥有藥可“抗”?抗癌藥是不是越貴越好?……近日,國家藥監局邀請相關領域專家,為大家逐一詳解抗癌藥知識?! ?/p>

              問:抗癌藥有哪些種類?

              答:目前全球各國已批準上市的抗癌藥物大約有130~150種。用這些藥物配制成的各種抗癌藥物制劑大約有1300~1500種。按藥物來源和作用機制分類,抗癌藥可分為:

              傳統細胞毒性藥物,包括順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、環磷酰胺和苯達莫司汀等;

              分子靶向藥,包括小分子靶向藥甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和安羅替尼等,大分子靶向藥利妥昔單抗、曲妥珠單抗等;

              抗腫瘤生物藥,包括細胞來源的大分子靶向藥,還包括發酵產生的抗腫瘤抗生素,如平陽霉素和博來霉素等;

            以及不屬于上述類型的其它類型,比如糖皮質激素、動植物提取的具有抗腫瘤活性的成分及單體(如曲貝替定)、嵌合抗原受體T淋巴細胞和溶瘤病毒等?! ?/p>

              問:什么是靶向藥?

              答:靶向藥是具有明確的作用機制、并且該機制對腫瘤細胞和正常細胞具有較好的區分度的藥物,通常靶向藥需要選擇特定患者給藥。

              比如經典抗癌藥甲磺酸伊馬替尼(格列衛),對費城染色體陽性的慢性粒細胞白血?。ㄒ韵潞喎Q“慢?!保┯行?,對費城染色體陰性的慢粒病則無效;吉非替尼對表皮生長因子受體敏感突變的肺癌有效,對野生型突變的肺癌則無效。

              現在全球熱門的PD-1抑制劑,是通過與T細胞的PD-1受體特異性結合以解除腫瘤的細胞免疫抑制作用,通過激活細胞免疫清除腫瘤。它在一些腫瘤中不需要選擇患者;一些腫瘤中需要以腫瘤PD-L1的表達水平或基因微衛星不穩定性來選擇治療患者,它也是靶向藥。

              目前國內已有多種靶向藥上市,適應癥包括肺癌、肝細胞癌、胃癌和乳腺癌等實體瘤,以及粒細胞白血病等血液腫瘤。

              問:為什么很多抗癌藥都要從外國進口?

              答:歐美有大量的跨國制藥企業,在抗癌藥領域深耕多年,具有強大的基礎研究和臨床轉化能力,能夠更早發現一些新的抗腫瘤機制和靶點,在某些腫瘤或某一類抗癌藥品上取得了巨大優勢。

              我國制藥工業起步較晚,大部分制藥企業以仿制藥為主,現在越來越多的國內藥企開始立足創新,也出現了不少聚焦于新藥研發的初創企業,研發實力大幅提升。

            然而,新藥研發繞不過一般規律,即:一個成功上市的新藥,自立項至上市通常需要經歷8~10年,最快也要5~6年,所以我們還需要時間積累。隨著國內企業的創新藥研發越來越快、越來越多、越來越好,我國對優秀進口抗癌藥的依賴也將逐漸減少?! ?/p>

              問:我國已上市的創新抗癌藥有哪些?

              答:在進口藥領域,近年歐美獲批的抗癌創新藥,大部分都已在我國獲批,獲批的間隔也一再縮短,以滿足癌癥患者的需求。比如在肺癌治療領域,首個克服靶向治療耐藥的奧希替尼(AZD9291),美國于2015年底批準,我國在2017年初批準,相差17個月;與已上市靶向藥物對比取得了生存獲益的達可替尼,美國在2018年10月批準,我國在今年6月批準,基本實現了同步批準。在火熱的免疫治療(PD-1/PD-L1)領域,著名的O藥(納武利尤單抗注射液)和K藥(帕博利珠單抗注射液)都已在我國批準,A藥(安替利珠單抗注射液)和D藥(度伐利尤單抗)已在審評……這些已上市的創新抗癌藥物基本覆蓋歐美創新藥物的大部分類型。

            在PD-1/PD-L1領域,我國還有一些擁有自主知識產權的創新藥陸續獲批上市,為公眾用藥提供了更多選擇?! ?/p>

              問:經常聽說PD-1/PD-L1、CAR-T,它們在對抗癌癥時有什么優勢?

              答:PD-1/PD-L1和CAR-T和傳統抗腫瘤治療在療效和安全性方面存在較大的差別:

              PD-1/PD-L1通過解除腫瘤對細胞免疫的抑制作用,激活人體T細胞發揮抗腫瘤作用,它的有效性主要體現在惡性實體瘤,在多種惡性實體瘤中均證實有效,但總體在非選擇人群的有效率只有20%左右,部分實體瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高;在部分腫瘤比如胃癌和胰腺癌,還未證實有效;在另一些明確的實體瘤比如肺癌和結直腸癌中,它的療效與腫瘤PD-L1的表達或其它療效預測標志物有關。

              在安全性方面,因為PD-1/PD-L1的機制是激活機體對腫瘤的細胞免疫,它的總體安全性優于傳統的細胞毒性藥物,甚至優于一些小分子靶向藥;但它激活免疫的機制也可能帶來免疫相關不良反應,如免疫性腸炎、免疫性肺炎和免疫性腎炎,部分免疫不良反應如免疫性心肌炎的發生率低,但嚴重性高,也是需要醫生和患者在用藥過程中警惕的。

            CAR-T全稱是嵌合抗原受體T淋巴細胞,是人體T細胞在體外經過基因改造后回輸進入體內,可以識別和清除特定的細胞。目前已有兩個特異性識別CD-19陽性細胞的CAR-T藥物在國外完成臨床試驗,并被歐美日等國家批準用于治療兒童晚期急性B細胞淋巴細胞白血?。˙-ALL)和晚期成人大B細胞淋巴瘤。CAR-T細胞是全新的細胞免疫治療方法,在給患者帶來全新治療機會的同時,在治療過程中可能出現多種不良反應,需要醫生、患者和家屬高度關注?! ?/p>

              問:怎樣看待抗癌藥的副作用?

              答:中國有句俗話,“是藥三分毒”。有的抗癌藥本身就是從有毒的化學物質中發現,比如用于治療白血病的藥物氮芥,最早就是化學武器。

              但即便是副作用較強的傳統化療藥,臨床也有有效方法來預防和改善癥狀,比如止吐藥可以預防化療引起的惡心嘔吐,升白藥物可以預防化療導致的白細胞降低和繼發的感染等。

            現在新的靶向藥抗癌藥對腫瘤細胞的靶向性很高,較傳統化療藥的不良反應已顯著降低,而且很多抗癌藥都要在醫院使用,總體副作用是可控的?! ?/p>

              問:抗癌藥是不是很貴?

              答:抗癌藥的價格由多種因素決定,主要包括研發、生產和銷售成本?! 】拱﹦撔滤幍拇_很貴,源于它的高研發成本。

              一個抗癌藥在做臨床試驗前,要經過大量研究來論證藥物的抗癌機制是否可行,確定先導化合物結構,對化合物結構進行修飾和篩選,并進行動物的體內外研究進行概念驗證,最終選擇最優結構分子進入人體試驗階段,在進入臨床試驗前有的企業會篩選幾萬至上百萬的化合物,這需要成本。

              獲得工藝質量基本穩定的藥物開展試驗,需要投入藥學開發成本。

              最大的成本和不確定性來自臨床試驗,需要投入幾年時間和數以億計資金的臨床研發運營成本,還存在很高的失敗率。

              可以說,獲批上市的抗癌新藥都是千軍萬馬過獨木橋——部分藥物有效性沒能確證,部分藥物存在一定療效但安全性存在問題,不能證實優于現有治療或與現有治療相當。而這些研發失敗的藥物,成本也會加在最終上市的新藥上。因此,較低的研發成功率和高研發成本是抗癌創新藥貴的因素。

            絕大部分仿制抗癌藥僅需做臨床研究,研發成本大大降低,且一個品種市場上通常有多家企業進行仿制,仿制藥的價格會遠低于創新藥。以慢性髓性白血病治療的一線用藥甲磺酸伊馬替尼(格列衛)為例:2002年“格列衛”進入中國時,定價為23500元/盒,一名患者一年的藥物費用超過28萬元;2018年,經醫保談判后,每盒價格降至1萬元出頭;2013年,國內藥企生產的仿制藥甲磺酸伊馬替尼(昕維)上市并于2018年通過仿制藥一致性評價,每盒價格不及“格列衛”的1/9,切實降低了患者的藥費負擔?! ?/p>

              問:國產仿制抗癌藥的療效和進口原研藥一樣嗎?

              答:是的,最終通過審評審批獲得上市許可的仿制藥,是與進口原研藥在質量和療效方面均具有一致性的,是可以在臨床上替代原研藥使用的。我國從政策保障和科學性等多層面保障仿制藥與原研藥的臨床可替代。

              政策保障上,2015年8月,國務院發布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號)指出,要提高藥品審批標準,將仿制藥由此前的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”,仿制藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑,確保新批準的仿制藥質量和療效與原研藥品一致,該文件同時指出對于已經批準上市的仿制藥,按與原研藥品質量和療效一致的原則分期分批進行一致性評價。2016年3月,國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)指出,化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥,凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的,均須開展質量和療效一致性評價。2018年4月,國務院辦公廳發布的《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》(國辦發〔2018〕20號)再次指出加快推進仿制藥質量和療效一致性評價工作,仿制藥按與原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批,促進仿制藥替代使用。

              科學性方面,首先針對參比制劑工作,我國成立專項工作組,通過嚴格的工作程序,經過專家會討論,嚴格執行參比制劑的遴選、確認和公開發布工作,以此達到仿制藥“仿制標桿”的唯一性、高標準,從而保障以此標桿進行仿制研究的仿制藥獲批上市后可以與參比制劑(原研藥)質量和療效一致。其次是技術審評標準方面,我國目前無論用于新批仿制藥上市的審評評價標準還是用于仿制藥一致性評價的審評評價標準,均與美國和歐盟等先進監管機構的國際標準基本一致,藥審中心技術審評人員均堅持以“最嚴格的標準”開展技術審評工作。

              綜上可見,無論是新批仿制藥還是通過仿制藥質量和療效一致性評價的仿制藥,均是在國家強有力的全面政策保障下和“最嚴格的科學標準”下通過審評審批的,均可在質量和療效上達到與原研藥一致,最終實現臨床可替代原研藥?! ?/p>

              問:抗癌藥是越新越好、越貴越好嗎?

              答:抗癌藥并不是越新越好,格列衛已經上市20年了,但它在慢粒等疾病中仍具有不可替代的作用,而它的仿制藥也已在中國上市并有了通過一致性評價的品種,價格已大大降低。

              抗癌藥也不是越貴越好,醫生要根據患者罹患腫瘤的具體分類、分期、特定基因或蛋白的檢測結果,以及既往接受過哪些治療和對治療的反應,綜合選擇最適合患者的治療手段?;颊咴谧罱K選擇有限的情況下,就要根據經濟情況選擇能夠承受的抗癌藥。腫瘤治療也講究性價比,在有限的費用下爭取得到更好的治療效果,這是醫生、患者和藥監人員的共同目標。

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